纳滤膜在雷米普利药物中间体脱盐中的应用

 

 摘要：本文主要采用纳滤膜技术在常温下对经超滤预处理后的雷米普利药物中间体进行间歇性连续恒容脱盐与精制，对纳滤膜法脱盐工艺、除盐效率及产品质量等进行了系统研究。实验结果表明：纳滤膜可实现对雷米普利药物中间体的高效脱盐，纳滤膜脱盐过程中的平均通量大于20L/m²·h，纳滤膜有效组份回收过程的平均通量大于30L/m²·h；纳滤膜技术可将雷米氢化物料液中的灰分从5%降到0.2%以下，最终产品的灰分可控制在2%以内，产品品质与传统二次结晶除盐工艺相比得到了显著提高。

纳滤膜技术是一种介于超滤和反渗透的之间的高效液体物料分离技术，具有分离效率高、操作温度低、化学添加物少、能耗低等优点。纳滤膜的切割分子量（MWCO）为150~1000Da，操作温度一般在5℃~45℃【1】，纳滤膜表面通常带负电荷，可对溶液中带负电的物质实现高选择性分离，可有效实现对化工、医药及生物领域中含磺酸根或羧酸根等基团的中间体或产品的分离、精制与浓缩【2】；而且，纳滤膜分离过程中不存在温度的变化，在分离热敏性物质方面存在着很大的优势。目前纳滤膜技术已被广泛应用于水中的硬度和溶解性有机物的去除【3、4】、饮用水中砷的去除【5】，乳制品脱盐【6】、有机合成行业中有机小分子回收【7】、电镀行业中重金属回收【8】、药物脱盐【9】、发酵液中有效成分的提取【10】等领域。

纳滤脱盐通常采用间歇式连续恒容渗滤工艺, 对物料进行批量操作。根据所处理物料中有效组分的分子量大小, 选择合适的纳滤膜，确保物料中的有效组分被全部截留，而盐或其他小分子物质则随着渗滤溶剂透过纳滤膜而被去除，从而达到除盐净化目的。在整个渗滤除盐过程中，为将物料中的盐含量从初始含量C0 降到最终要求的含量Cf ，必须将一定量的渗滤溶剂加入到物料,  当渗滤溶剂连续加入物料中, 且其加入速率与膜透过速率相同时，即形成恒容渗滤，此时渗滤除盐效果最好。在整个渗滤除盐过程中，由于Donnan效应的作用, 纳滤膜对盐(NaCl)的截留率R (膜脱盐率)将随着物料中盐的不断被去除而增大，纳滤除盐效率也将随着物料中盐含量的减少而下降【11】。

雷米普利是一种非巯基血管紧张素转化酶抑制剂，是前体药物，用于肾性及轻、中度及重度原发性高血压，以及中度和恶性充血性心力衰竭。雷米普利在生产中由于前段酸碱中和工艺产生大量盐分积累在中间体中，故需在中间体结晶前加以去除。目前普遍采用溶媒蒸发二次结晶工艺来去除此种药物中间体中的盐分，但该工艺明显存在着蒸发结晶时间长、能耗高、消耗溶媒较多、中间体与盐分离不彻底、物料损失严重、废气废液排放量大、环境污染严重等问题。本研究工作主要采用先进的纳滤膜分离技术对雷米普利药物中间体进行脱盐精制，重点研究脱盐工艺、除盐效率及产品质量，以代替传统溶媒蒸发二次结晶技术，从而提高效益和减少废物排放量。

1 试验部分

1.1 试验物料

 

试验用雷米普利药物中间体物料由浙江某药业有限公司提供，中间体分子式结构如图1所示，其分子式为C8H14NO2Cl，分子量为191.5，分子等电点为pH 4.2左右。物料中有效组分含量约为15%，盐含量约为5%。

图1：雷米中间体分子结构式

1.2 纳滤膜

试验中采用的纳滤膜材料是杭州天创公司根据物料特性而特制的高性能纳滤膜，膜材料为改性型聚酰胺纳滤膜，膜材料规格为卷式2540膜组件，总有效膜面积为

2.5m2

 

。

 

1.3 纳滤脱盐工艺流程

 

 

 

图2 脱盐工艺流程图

试验工艺流程如图2所示，主要包括物料预处理、恒容纳滤除盐和纳滤膜法渗滤液有效组份回收等工序。

1.3.1 物料预处理

在试验过程中先选用平均孔径为20um、5um的滤芯对物料进行过滤，再采用超滤膜对物料进行深度过滤，以去处物料中所含的一切颗粒性和大分子杂质。

1.3.2 纳滤恒容脱盐

采用特制的纳滤膜对经预处理的物料进行恒容脱盐处理。操作条件为：3.5MPa，操作温度为25℃，进料流量为800L/h，实验过程中保持中间箱水位稳定，循环至淡液流量稳定，在加压泵进口泵入纯化水，保持流量与淡液流量相当。加水总量为母液的六倍，收集淡液。

1.3.3 渗滤淡液中有效组分的回收

采用特制的纳滤膜对脱盐工序中收集的渗滤淡液中的有效组分进行回收，操作压力为：3.0MPa，进料流量为800L/h，实验中控制系统回收率在95%以上。

1.4 取样与分析

试验过程主要对脱盐母液、成品、脱盐平均淡液、回收浓液、回收平均淡液等进行取样分析。分析项目主要包括pH、电导率、密度、固含量、固体灰分、外标含量、熔点、干失等。试验中主要分析仪器包括玻璃密度计（河北省河间市宏利玻璃仪器厂）、620型pH计（上海英格仪器有限公司）和DDS-11AT数字电导率仪（上海雷磁新泾仪器有限公司）。

2 结果与讨论

2.1 纳滤膜的选择与分离性能

纳滤膜的分离效果与膜自身的性质和所处理料液的组成、物理化学性质有很大的关系，所以当纳滤用于某一特殊的工艺过程时，需要针对工艺的特殊要求选择合适的膜，表1中列出了在相同情况下四种纳滤膜用于雷米普利药物中间体脱盐时的分离特性。

表1 四种纳滤膜的分离性能

 

膜型号	雷米药物中间体截留率 Robs（雷米）/%	氯化钠截留率 R obs（NaCl）/%	选择性S	跨膜压力 PTMP/MPa
1系列	-	-	-	-
2系列	15.3	2.1	1.1	2.4
3系列	72.3	3.1	3.5	3.8
4系列	80.1	5.3	4.7	3.5

 

 

 注：过膜料液中氯化钠的浓度为5%，雷米普利药物中间体的浓度为15%，pH为2.3；过膜通量为10L/（m2·h）。

 

表1为4种纳滤膜在相同情况下用于雷米普利药物中间体脱盐时的分离特性，其中1系列膜对盐的截留率较高，导致高盐浓度情况下膜两侧渗透压较大，料液无法渗透过膜，因此1系列膜不适合处理高盐浓度的料液；其余三种纳滤膜对氯化钠的截留率相近，但对雷米普利药物中间体的截留率却相差很大。2系列膜由于截留分子量较大，因此对雷米普利药物中间体截留率较低。3系列与4系列膜性能接近，4系列膜是3系列膜改性得到，4系列对雷米普利药物中间体的截留率较大，达到了80.1%，对盐和雷米普利药物中间体的分离选择性也较大，为4.7，且跨膜压力（TMP）较小。实验结果表明4系列膜适合高盐浓度下雷米普利药物中间体溶液的纳滤脱盐，因此选定4系列膜进一步研究各种工艺参数对分离效果的影响。

2.2脱盐过程中电导率变化趋势

 

图3 脱盐过程中浓淡液电导率随时间的变化

从图3中可以看出随着时间的推移，浓淡液中的电导率不断下降，随着水的加入盐分不断透过膜进入淡液，浓液中的盐分不断减少，最终电导率基本稳定在32ms/cm。

 

 

图4 脱盐过程中浓液电导率与脱盐效率随时间的变化

 

从图4中可以看出随着浓液电导率的下降，膜的脱盐率不断上升，最后稳定在50%以上。

从上述两图可以看出在高盐分溶液时脱盐率较低只有5%左右，随着盐分的脱除，脱盐率逐渐恢复到较高的水平从图中可以看出脱盐率可达到55%以上。由此可证明在高盐分条件下对盐分的截留率较低，在盐分基本脱除干净后脱盐率有所恢复到较高水平。

2.3 脱盐过程中加水量与密度关系

操作过程中随着加水量的增加，密度与淡液流量发生变化，过程中进行监控，监控数据如下:

 

图5 加水量与浓液密度关系

从图5可以看出随着加水量的增加，浓液密度不断下降，在脱盐初期密度下降较快，到浓液密度接近1.030g/cm3，密度变化不明显，可以分析浓液密度接近

1.030g

 

/cm3后盐分已基本除尽，除盐效率降低。

 

 

图6加水量与淡液密度关系

 

从图6可以看出在加入两倍水除盐后淡液密度接近1.0g/cm3，基本可以确定后面四倍水的除盐效率较低，等到淡液密度小于1.0g/cm3(校准密度计纯水25℃密度为0.997g/cm3)时，物料中的盐分基本已除干净。

 

 

图7 加水量与淡液流量的关系

上图7可以看出随着加水量的增加，淡测流量不断增大，水的加入对料液产生稀释作用，且随着淡液的透出，盐分和杂质不断被带走，渗透压降低，故淡液流量也随着增加。

2.4 产品质量

为了考察膜的除盐效率，实验中取各阶段样品，当加水量为5倍、6倍分别对浓液进行取样分析。

    对脱盐前母液进行分析，灰分在5.3%，脱盐六倍成品中灰分在0.18%。

表2 有效成分含量分析表

上表中可发现母液采用传统二次结晶方法脱盐，产品中灰分偏高为4.09%，超过标准值（灰分为2%），而通过纳滤除盐洗完六倍后可测定得到产品灰分在1.69%，小于标准值，达到预期的除盐目标。实验过程中测定五倍透析成品中灰分高于2%，证明此时的盐和杂质还未完全除尽。从外标含量来看五倍水除盐和六倍洗水均可达到产品标准（外标含量98%~102%）。经过物料衡算与传统二次结晶的产量基本相同，回收率在99%以上。

3、结论

1）纳滤膜技术能有效分离雷米普利药物中间体物料中有效成分和盐，纳滤脱盐工艺流程简单，操作方便。

2）与传统溶媒二次结晶工艺相比，间歇式纳滤恒容脱盐具有时间短、污染少等特点。

3）经六倍水洗除盐，可将雷米普利药物中间体物料中的灰分从5%降低到0.2%以下。

4）纳滤膜法普利药物中间体脱盐过程可根据浓淡液密度、电导率判断母液中盐分去除情况，研究结果为实际工程应用提供了运行与设计依据。

 

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